Dopo i moti rivoluzionari del 1821 gli austriaci, per desiderio del re, mantengono guarnigioni su una linea militare che, passando per Voghera, Tortona, Valenza e Casale e terminando a Vercelli, mantengono le comunicazioni col Lombardo-Veneto per Vigevano e Pavia. In tutto sono 12.000 soldati pagati dal Piemonte a partire dal 21 luglio 1821.

Nell'ottobre dello stesso anno Carlo Felice ritorna in Piemonte e l'anno seguente stipula una convenzione con l'Austria per l'evacuazione del proprio territorio dalle truppe austriache. Sono anche ristabilite le confraternite.

Nel periodo storico che giunge alle guerre di indipendenza lo stato di floridezza delle finanze permette a Carlo Alberto di incominciare nel 1854 la costruzione della ferrovia Genova-Milano attraverso la Lomellina. Mortara, Vigevano e i paesi per cui passa ne sono notevolmente avvantaggiati.

Degno di nota il Congresso Agrario di Mortara, promosso da Cavour nel 1846, di carattere più politico che agrario, perché vi possono partecipare anche i lombardi possessori di terre in Piemonte. Gli auguri e le promesse che si scambiano alla chiusura del congresso, il 9 settembre 1846, sono il primo atto di intesa fra gli italiani delle due sponde del Ticino. Dopo le gloriose cinque giornate di Milano, dal 18 al 23 marzo 1848, Carlo Alberto fa passare alle sue truppe il Ticino a Pavia. Le sfortunate vicende belliche successive costringono il re a ritirarsi a Vigevano ed a chiedere l'armistizio del 6 agosto 1848.

L'anno successivo, scaduto l'armistizio, vengono riprese le ostilità: dopo un primo scontro a Cava Manara, le truppe austriache comandate dal vecchio generale Radetzky sconfiggono i piemontesi in due sanguinose battaglie, alla Sforzesca (il 21 marzo) e a Sant'Albino di Mortara (il 22 marzo). L'infausta giornata di Novara determina l'abdicazione di Carlo Alberto il 23 marzo 1849.

Il "decennio di preparazione", capolavoro del genio politico di Cavour, meriterebbe una lunga trattazione: la Lomellina, infatti, era destinata ad essere il terreno del primo e decisivo scontro tra le armate franco-piemontesi e austriache, perciò era più che logico che a questa terra venissero dedicate da Torino cure particolari. Il Cavour incrementa la pioppicultura e la risicultura con un doppio scopo: migliorare il livello economico della regione e creare naturali difficoltà agli eserciti nemici; in vista delle future operazioni, fa costruire la ferrovia tra Mortara e Novara.

Dopo la campagna di Crimea del 1855 e l'alleanza fra il Piemonte e la Francia sancita dagli accordi di Plombiers nel 1858, iniziano l'anno successivo i preparativi bellici contro l'Austria.

Il 22 aprile 1859 l'Austria invia al Piemonte un "ultimatum" perché metta l'esercito su piedi di pace e licenzi i volontari. Cavour lo respinge, mentre la Francia avvisa l'Austria che avrebbe considerato come dichiarazione di guerra il passaggio del Ticino da parte di truppe austriache. Il 29 aprile l'armata austriaca invade il Piemonte varcando il Ticino a Boffalora, a Bereguardo e a Pavia, mentre le prime colonne dell'armata francese arrivano a Susa e di là scendono a Torino. In quello stesso giorno, a Zinasco, avviene il primo scontro fra i due eserciti contrapposti, quando alcuni cavalleggeri piemontesi si scontrano con gli usseri austriaci: gli italiani perdono un uomo, gli austriaci, che dovono ritirarsi, tre. Il 30 aprile gli avamposti austriaci sono schierati a Mortara, Novara e Vercelli, mentre il quartiere generale è a Garlasco. Il 1° maggio uno squadrone di usseri irrompe a Mede, abbandonandosi al saccheggio, e catturano il sindaco.

Tutto fa credere che il comandante supremo dell'esercito austriaco, il generale Giulaj, punti su Torino. Un tale colpo di mano avrebbe messo Napoleone III in condizioni tragiche. Cavour già pensa di organizzare il trasporto degli archivi di stato da Torino a Genova. Per diversi motivi, quali l'inondazione della Lomellina, ordinata dal Cavour per ritardare il cammino degli austriaci, il cielo con le piogge, la piena dei canali in Lomellina e nel vercellese e l'impreparazione dei comandanti austriaci, l'avanzata non avviene. Prima ancora che dai cannoni, gli austriaci sono fermati dall'acqua. Infatti, in quell'occasione, l'ingegnere direttore generale del Roggione di Sartirana, che sarà poi progettista del canale Cavour, dà l'ordine di raddoppiare l'acqua immessa nei canali, in maniera che interi distaccamenti austriaci si trovano con l'acqua sino alla cintola. "Grazie alla grande opera di inondazione" - dirà poi il Cavour alla Camera - "l'esercito potè raccogliersi e ordinarsi, occupare formidabili posizioni e le truppe francesi poterono giungere in aiuto".

Il 12 maggio l'imperatore Napoleone III arriva a Genova. Il principe di Savoia-Carignano muove incontro all'ospite illustre accompagnato dal conte Nigra, ministro della Casa Reale, e dal marchese di Breme.

Primo fatto d'arme notevole è l'occupazione di Montebello da parte dei franco-piemontesi il 20 maggio 1859, mentre gli austriaci si ritirano al di là del Po, in Lomellina. Mentre gli austriaci stanno raccolti nelle terre lomelline e l'attenzione del loro comandante è attratta dalla minaccia verso l'ala sinistra, il 27 maggio il re Vittorio Emanuele II ottiene dall'imperatore francese che tre divisioni piemontesi, rinforzate dal 3° Reggimento Zuavi, si rechino sull'ala destra a Palestro, ove, tra il 30 ed il 31 maggio, avviene la famosa e cruentissima battaglia con cui i piemontesi, forti di 10.800 fanti e 100 cavalleggeri, sconfiggono duramente gli austriaci. La Lomellina è sgomberata.

L'esercito vittorioso è trasportato col treno ed il 4 giugno Napoleone III piomba di nuovo sugli austriaci, attaccandoli a Boffalora ed occupando Magenta; l'8 giugno 1859 Vittorio Emanuele II e Napoleone III entrano in Milano. Dopo la vittoria di Magenta e la pace di Villafranca, nel giugno del 1859, l'armata degli alleati piemontesi e francesi stanzia in Lomellina fino ai primi di settembre; l'alloggio di questi militari è l'ultimo dei gravosi tributi sostenuti della comunità lomellina. Il 23 ottobre di quell'anno, ricostituita la provincia di Pavia, la Lomellina, con l'Oltrepò, torna a far parte della provincia di Pavia. Nel 1878 anche la diocesi di Vigevano ritorna in seno alla Chiesa Ambrosiana.

Originari della Lomellina sono i Cairoli di Gropello, celeberrima famiglia di patrioti del Risorgimento.